ほとんどの人は、炎症やホルモンの問題を免疫系、卵巣・精巣、甲状腺の問題と考えています。しかし、大きな要因はしばしば皮膚の下に静かに潜んでいます：それはあなたの脂肪組織（体脂肪）です。増え続ける研究は、脂肪組織が「病的」になる時、炎症、代謝、ホルモンバランスを乗っ取り、全身に波及する影響を与える可能性があることを示唆しています。 脂肪組織が実際にしていること 脂肪組織は、単なるカロリーの受動的な貯蔵庫ではありません。それは複雑な内分泌器官であり、レプチン、アディポネクチン、レジスチン、そしてTNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインを含む、数十種類のシグナル分子（アディポカイン）を分泌します。脂肪組織が健康である時、これらのシグナルは食欲、インスリン感受性、血圧、生殖ホルモンを比較的バランス良く調節するのに役立ちます。 脂肪組織には異なる役割を持つ様々なタイプがあります。白色脂肪組織（WAT） は主なエネルギー貯蔵部位であり、肥満関連炎症の主な発生源です。一方、褐色脂肪やベージュ脂肪はエネルギーを燃焼して熱を発生させることに特化しています。脂肪の分布は量と同様に重要です。内臓を囲む内臓脂肪は、皮下脂肪と比べて特に炎症を起こしやすく、ホルモンを乱す傾向があります。 脂肪組織が「機能不全」になる仕組み 体重が増加すると、脂肪細胞（アディポサイト） はより多くのトリグリセリドを貯蔵するために肥大化します。このプロセスは脂肪細胞肥大として知られています。脂肪細胞が血液供給を上回るほど大きくなると、脂肪組織の一部が相対的に低酸素状態（酸素不足）になり、細胞内のストレス経路を活性化し、炎症シグナルの放出を促進します。時が経つと、これに伴って線維化（瘢痕に似たコラーゲン沈着）が起こり、新しい健康な脂肪細胞の形成が損なわれ、組織は機能不全状態に固定されます。 このストレス環境は免疫細胞、特にマクロファージを引き寄せ、マクロファージは脂肪組織内に蓄積し、サイトカインを分泌することで炎症をさらに増幅します。その結果、慢性的な低度炎症の状態が生じます。これは最初は明らかな症状を引き起こさないかもしれませんが、インスリンシグナル伝達、血管機能、そしてホルモン代謝を絶えず妨げます。 脂肪から生じる慢性低度炎症 肥満における白色脂肪組織は、全身性の低度炎症の主要な発生源として特定されています。それは、座りがちな生活習慣や過剰なエネルギー摂取を代謝性疾患と結びつけます。炎症を起こした脂肪は、より高レベルのTNF-α、IL-6、および他のメディエーターを放出し、それらは血流を通じて肝臓、筋肉、膵臓、脳、生殖器官と相互作用します。このびまん性の炎症は、感染症の急性で高強度の炎症とは異なります。より微妙ですが持続性があり、しばしば何年も気付かれないことがあります。 肝臓はこれらのシグナルに反応して、C反応性タンパク質（CRP）や血清アミロイドAなどの急性期タンパク質の産生を増加させます。これらは肥満やメタボリックシンドロームの人々で頻繁に上昇するバイオマーカーです。これらの炎症性メディエーターはまた、血管における内皮機能障害を促進し、高血圧、動脈硬化、臓器損傷に寄与し、「病的な脂肪」を心血管疾患のリスクと結びつけます。 脂肪組織とインスリン抵抗性 炎症を起こした脂肪細胞は、インスリンがその仕事をする能力を妨げ、脂肪組織自体のインスリン抵抗性を促進し、循環シグナルを通じて筋肉や肝臓のインスリン抵抗性も促進します。TNF-αや他のサイトカインは、細胞内経路（JNKやNF-κBなど）を活性化し、それらがインスリン受容体シグナル伝達を鈍らせることで、細胞が同じ量のインスリンに対して反応しにくくなります。これは、膵臓が補償しようとするにつれてより高いインスリンレベルにつながり、2型糖尿病と診断されるずっと前に多くの人々に見られるパターンです。 変化したアディポカイン分泌は、この問題をさらに悪化させます。肥満では、レプチンレベルは通常高いですが、レプチン抵抗性を伴います。一方、アディポネクチン – インスリン感受性を高めるホルモン – は低下する傾向があり、両者が合わさって代謝コントロールを悪化させます。興味深いことに、GLP-1アナログやエストロゲンなどの治療法は、脂肪組織でのアディポネクチン発現を増加させ、炎症を減少させることが示されており、脂肪の内分泌機能をターゲットとすることが全身のインスリン感受性を改善できる可能性を示唆しています。 脂肪組織が性ホルモンを乱す仕組み 脂肪組織は、特にアロマターゼという酵素を通じて、アンドロゲン（テストステロンなど）をエストロゲンに変換する、性ホルモン代謝の主要な部位です。肥満では、脂肪組織、特に内臓脂肪でのアロマターゼ発現とエストロゲン産生が著しく増加する可能性があり、男女双方の性ホルモンのバランスを変化させます。脂肪組織由来のエストロゲン上昇は、乳がんなどのホルモン感受性がんのリスク上昇と関連しており、また性別特異的な方法で肺高血圧症やその他のエストロゲン関連疾患に寄与する可能性があります。 同時に、炎症環境は組織がホルモンに反応する方法を変化させます。慢性炎症は、標的組織におけるエストロゲンおよびアンドロゲン受容体のシグナル伝達を変化させることができ、同じホルモンレベルが痩せている人と肥満の人とで異なる効果をもたらすという不可解な観察結果に寄与する可能性があります。この脂肪組織におけるホルモン産生、受容体シグナル伝達、炎症状態の相互作用は、体重増加が月経周期、妊孕性、そしてPMSや更年期周辺期の愁訴などの症状を劇的に変化させうる主な理由です。 脂肪組織炎症における性差 脂肪組織が肥満と炎症にどのように反応するかには、明らかな性差があります。エストロゲンは一般に白色脂肪組織において抗炎症作用および代謝保護作用を持ち、部分的にはアディポネクチンを増加させ、炎症促進シグナル伝達を減少させることによります。これは、時にはより高い全体の体脂肪率を持つにもかかわらず、閉経前女性が特定のBMIで男性よりも優れたインスリン感受性を維持することが多い理由を説明する一助となるかもしれません。 最近の実験的研究で、エストロゲン受容体αを脂肪組織特異的に操作した結果、この受容体を増強することで、体重と肝臓脂肪に対する性別特異的な影響はあるものの、オスとメスの両方のマウスにおいて肥満関連脂肪組織炎症を減少させることができることが示されました。これらの知見は、エストロゲンの保護効果の一部が脂肪組織内で直接作用し、閉経期にこのシグナル伝達が失われることが、中年期の多くの女性に見られる炎症の急増、中心性肥満、代謝悪化に寄与する可能性があるという考えを支持します。 炎症は根本原因か、それとも症状か？ 現在の研究における重要な論点は、脂肪組織炎症が肥満関連代謝疾患の主犯なのか、それともより広範な機能不全の一構成要素なのか、ということです。いくつかの経時的研究は、インスリン抵抗性が実際に顕著な炎症に先行する可能性があり、当初は脂質過負荷および肝臓や筋肉などの臓器への異所性脂肪沈着によって引き起こされることを示唆しています。この観点からは、炎症は局所的なストレスに対する適応反応であり、脂肪組織をリモデリングし拡張しようとするものの、慢性的で解決不能になると有害になる可能性があります。 一方、大規模なレビューは、脂肪細胞肥大、血管新生障害、線維化、免疫細胞浸潤 – 脂肪組織機能不全の特徴…